Infolettre - Automne 2020

Cet épisode concerne une nouvelle publication très importante du groupe du Dr Lindsley au Dana-Farber Cancer Institute. Le titre est "L'hématopoïèse clonale dans les syndromes héréditaires d'insuffisance de la moelle osseuse", publié dans la revue "Blood" en juillet 2020. Accédez à l'article original, ici . Il y a aussi un deuxième article plus détaillé dans les travaux, mené en collaboration avec le registre SDS nord-américain et le Dr Akiko Shimamura, qui, espérons-le, sera publié très bientôt.

L'un des plus gros problèmes du syndrome de Shwachman-Diamond est qu'il expose les patients à un risque élevé de leucémie tôt dans la vie, en particulier la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou une affection pré-leucémique appelée syndrome myélodysplasique (SMD). Une fois que la leucémie se développe, elle est très difficile à traiter. Actuellement, le seul remède potentiel contre la leucémie est la greffe de moelle osseuse/cellule souche, mais celle-ci est plus efficace lorsqu'elle est effectuée *avant* le développement d'une leucémie à part entière. C'est un processus très difficile et long, avec un risque élevé de complications et d'effets secondaires potentiellement mortels. Un défi central est de prédire quels patients développeront une leucémie et à quel moment, afin qu'une greffe puisse être initiée de manière préventive pour donner aux patients les meilleures chances de survie.

Cet article présente un modèle pour faire cette prédiction en analysant de nouvelles mutations acquises dans les cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse.

Moelle osseuse et sang normaux

Notre sang est produit et maintenu tout au long de notre vie par des cellules spéciales de la moelle osseuse, appelées cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC). Appelons-les simplement des cellules souches. Ils peuvent s'auto-renouveler, fabriquer des cellules sanguines de différentes lignées (c'est-à-dire des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes) et maintenir un équilibre de la bonne quantité de chacun.

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SDS moelle osseuse : que sont les clones et qu'ont-ils à voir avec la leucémie ?

Dans le SDS, ces cellules souches sont moins adaptées : elles peuvent mourir plus tôt, s'auto-renouveler moins efficacement et produire moins de cellules sanguines matures. Le SDS est causé par des mutations (lignées germinales bialléliques) du gène SBDS chez plus de 90 % des patients. Au fil du temps, les cellules souches peuvent acquérir de nouvelles mutations (somatiques). Certaines de ces mutations peuvent les rendre plus en forme et leur permettre de se multiplier pour former un clone. Un clone est un groupe de cellules qui dérivent d'une seule cellule souche avec un avantage de croissance ou une meilleure forme physique par rapport à ses voisines.

Dans le SDS, il existe deux façons dont les cellules souches déficientes en SBDS peuvent devenir plus en forme et se développer en clones :

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1. Bien que la normalisation, où une nouvelle mutation compense les mutations SBDS d'origine. Et

2. Grâce à la transformation, où au lieu de traiter le défaut SBDS d'origine, les cellules contournent les mécanismes de contrôle de la qualité et de suppression de tumeur et acquièrent le potentiel de se diviser de manière incontrôlée. Ceci est une réponse inadaptée et augmente le risque de leucémie.

Regardons la différence entre les deux à travers une analogie. Imaginez un jouet à empiler avec des anneaux colorés de différentes tailles à empiler sur une base, ainsi que l'usine et les machines qui les fabriquent. Le jouet représente notre sang avec diverses cellules sanguines. L'usine représente la moelle osseuse, les cellules souches hématopoïétiques étant les machines.

• Scénario A, une usine saine : Pour fabriquer la bonne quantité de ce jouet pour tous les enfants qui le souhaitent, une usine saine doit fabriquer la bonne quantité et la bonne forme de tous les anneaux. Disons 6 sets parfaits par heure.

• Scénario B, représentant SDS. L'usine a du mal à fabriquer suffisamment de jouets, car les anneaux se coincent dans les moules ou débordent et plusieurs machines sont hors service. Il ne peut pas répondre à la demande. L'usine a deux façons d'augmenter la production.

• Scénario C. Il peut traiter le problème directement, en réparant certaines machines ou en ajoutant un revêtement antiadhésif au moule. Ces stratégies augmenteront la production, tout en générant des ensembles de jouets parfaits. La qualité et la quantité de jouets rattraperont l'usine saine, mais elle ne produira pas trop de jouets et ne sacrifiera pas la qualité. Il s'agit d'un mécanisme compensatoire et représente la normalisation.

• Scénario D. Il peut ignorer complètement les problèmes de qualité et simplement augmenter le débit. Les anneaux sont toujours coincés dans les moules, mais l'usine ne fait que passer. La production est augmentée, mais sans contrôle de qualité, c'est de la camelote. L'usine est hors de contrôle. Il s'agit d'un mécanisme inadapté et représente la transformation.

Dans le SDS, les deux mécanismes d'adaptation ont été observés. Plusieurs clones mutants sont couramment observés dans la moelle osseuse des patients atteints de SDS lors de leur surveillance de la moelle osseuse au fil du temps.

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• i(7q) - qui fournit une copie supplémentaire d'une région du chromosome 7 qui contient le gène SBDS qui fuit - est une mutation normalisante. Il augmente la dose de gène de SBDS. C'est comme réparer les machines dans l'usine de jouets.

• del(20q) - qui est une délétion d'une section du chromosome 20, contient entre autres un gène impliqué dans l'assemblage des ribosomes. De nouvelles recherches indiquent que des mutations ou des suppressions dans ce gène réduisent la quantité ou la fonction de EIF6, ce qui permet au SBDS de faire plus facilement son travail en aidant à assembler le ribosome. Il contrecarre le défaut SBDS, et est donc compensatoire/normalisant. C'est comme ajouter un revêtement antiadhésif aux machines.

• La perte de p53, en revanche, ne résout pas directement le défaut SBDS. Au lieu de cela, il met les cellules souches sur la voie d'acquérir encore plus de mutations et de se diviser de manière incontrôlable sans contrôle de qualité. Comme se débarrasser du contrôle qualité dans l'usine de jouets et augmenter la production à l'extrême, produisant une énorme quantité de déchets.
  
  Ce n'est pas aussi simple que cela, cependant. Jusqu'à présent, le rôle joué par TP53 dans le SDS n'était pas clair, sauf qu'il est souvent retrouvé chez les patients atteints de SDS (qu'ils développent ou non une LAM). De nouvelles recherches indiquent qu'une seule mutation de TP53 ne prédit pas à elle seule un risque de leucémie imminent. Cependant, si la deuxième copie de TP53 est également perdue, cette inactivation complète de TP53 indique une forte augmentation du risque de leucémie.

Pourquoi est-ce important?

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Parce que la détection précoce de changements dangereux dans les cellules souches donne aux patients les meilleures chances de survie.

Avec cette nouvelle compréhension des clones bons ou mauvais, les cliniciens pourront les rechercher lors de la surveillance régulière des patients atteints de SDS. Les stratégies de surveillance actuelles reposent sur un suivi régulier de la numération globulaire, de la morphologie de la moelle osseuse et de la cytogénétique, mais ne sont pas très sensibles pour la détection des premiers signes de transformation. L'ajout du séquençage de nouvelle génération - un outil capable de détecter les mutations dont nous venons de parler et plus encore - permettra d'identifier plus tôt les clones qui présentent un risque de transformation accru et permettra ainsi une intervention précoce lorsque les options de traitement ont les meilleurs résultats - telles que comme greffe de moelle osseuse préventive... ou thérapie génique.

Et enfin, cette recherche peut également conduire au développement de nouveaux biomarqueurs et de critères d'évaluation cliniquement pertinents pour le développement de médicaments et de thérapies.

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Un million de pas de plus vers #CureSDS